Zijn boodschap aan huisartsen: preventie is en blijft het allerbelangrijkst. Ook dat is iets waar zij in hun spreekkamer aan kunnen bijdragen. ‘Realiseer je dat de schade die door een trauma wordt aangericht groot is, met gezondheidsrisico’s op latere leeftijd. Het is niet alleen een kind dat eventjes “gestresst” is. Dat de gevolgen groot zijn, hebben we nu in het lab ook op cellulair niveau kunnen aantonen. Als preventie niet werkt en het dan toch misgaat, is het fijn dat we straks misschien weten welke behandeling het beste werkt.’

Dat trauma’s als gevolg van kindermishandeling op de lange termijn de gezondheid negatief kunnen beïnvloeden, wisten we al uit epidemiologische studies. Onderzoek van Vincent Felitti liet rond de eeuwwisseling zien dat kinderen met ingrijpende jeugdervaringen ofwel Adverse Childhood Experiences (ACE’s) vaker copd, astma, groeiproblemen en leer- en gedragsproblemen ontwikkelen, en op lange termijn een verhoogde kans hebben op depressie, hartziekten, kanker en diabetes.

‘We weten wat de gevolgen van trauma door kindermishandeling kunnen zijn, maar de vraag is: hoe zien die veranderingen er op celniveau uit?’ Marcel Mannens, hoogleraar epigenetica en hoofd van het laboratorium voor Genoomdiagnostiek van het Amsterdam UMC, zocht het uit. Zijn vakgebied is het zoeken naar tijdelijke veranderingen in het genoom: de buitenste, flexibele laag van het DNA. Deze buitenste laag bestaat uit chemische componenten die de activiteit van genen bepalen. De epigenetica richt zich onder andere op de rol die omgevingsfactoren hierin spelen. Niet alleen fysieke, zoals alcoholgebruik tijdens de zwangerschap en ondervoeding, maar ook sociale factoren, zoals kindermishandeling.

Het team van Mannens onderzocht de epigenetische verschillen tussen kinderen mét en zonder ACE’s. Ook de veranderingen in de hersenen van deze kinderen werden meegenomen, met behulp van hersenscans. Wat bleek: stress door omgevingsfactoren beïnvloedt de cellen aantoonbaar. ‘Het lichaam reageert op stress door bepaalde genen aan of uit te zetten. Door een zogenaamde methylering van het DNA wordt de structuur als het ware samengeperst, waardoor het gen minder effectief is. Niet zo gek dat dat gebeurt, maar wel mooi dat dat concreet is aangetoond.’

De duiding werd gedaan met behulp van de afdeling ontwikkelingspedagogiek van de VU en de Bascule (kinder- en jeugdpsychiatrie). De bevindingen werden in onafhankelijk onderzoek bij een groep kinderen met het post-traumatisch stress-syndroom (PTSS) in de Verenigde Staten bevestigd. De ‘getroffen’ genen zijn onder andere betrokken bij de hersenontwikkeling en de stress-respons. Dat past bij het beeld dat we hebben van PTSS’, vertelt Mannens. Zo is het gen OLFM3 belangrijk voor de herstelfunctie van hersenen. Een ander gen, TNXB, onderhoudt de hersenen en beïnvloedt de hippocampus, die onder andere belangrijk is voor het controleren van het gedrag. Het CRHBP-gen, tenslotte, is belangrijk voor de omgang met stress.

‘In de MRI-studies van de hersenen gaven de de prefontale cortex en de hippocampus een afwijkend beeld. De afwijkingen in de genen hingen dus samen met veranderingen in de hersenen, een belangrijke aanwijzing dat PTSS bij kinderen fysiek echt iets teweeg brengt.’

Met een andere studie liet Mannens zien dat sommige epigenetische- en hersenveranderingen op volwassen leeftijd nog steeds aanwezig zijn. Ook bij een groep volwassenen met ACE’s werd een aantasting van het TNXB-gen gevonden. Bij de groep die bovendien PTSS had ontwikkeld, werd een afwijking gevonden aan het gen PAX8 dat een rol speelt bij schildklier- en slaapproblemen, en aan het dopamine-systeem. ‘Wat we vinden speelt zich vooral af langs de stress-as’, zegt Mannens. ‘Het cortisolgehalte ligt hoger dan in de controlegroep, wat een teken kan zijn van aanhoudende stress.’

Zijn collega’s in de psychiatrie herkennen dit uit hun eigen praktijk: zij zien vaak slaapproblemen bij hun PTSS-cliënten. Op de vraag of je cliënten met slaapproblemen anders moet behandelen wanneer zij PTSS hebben, moet hij het antwoord schuldig blijven. ‘Maar het is goed om je van mogelijke oorzaken bewust te zijn. Kindermishandeling is taaie materie. Het is belangrijk om te weten dat de effecten daarvan niet alleen op kinderleeftijd spelen. Als je er niks aan doet,  kun je er op je dertigste nog steeds mee rondlopen.’

Nog een opmerkelijke vondst is dat bij vrouwen het gen voor de aanmaak van oxitocine, het zogenaamde knuffelhormoon, verstoord raakt. Oxitine geeft een gevoel van veiligheid, en zorgt voor verbinding tussen ouder en kind. Bij mannen is dat effect er niet. ‘Misschien moet je vrouwen met PTSS anders behandelen’, zegt Mannens. ‘Bij de psychiatrische kliniek worden patiënten soms behandeld met dit stofje, maar bij mannen zal dat wellicht niet werken. Ook huisartsen zullen het interessant vinden om te weten dat er man-vrouwverschillen zijn bij stress.’

Niet iedereen die een trauma door kindermishandeling meemaakt, ontwikkelt uiteindelijk PTSS. Ook daarin spelen genen een rol, toonde Mannens aan: je zou ze ‘veerkracht’-genen kunnen noemen. ‘Wat maakt sommige mensen vatbaarder voor stress?

We hebben zowel bij volwassenen als kinderen specifieke genen gevonden, die verklaren waarom de één wel en de ander geen klachten krijgt.’ Er werd een stress-gerelateerd gen gevonden, maar ook genen die in eerder onderzoek in verband zijn gebracht met PTSS, depressie, autisme of suïcide.

Spannende uitkomsten, maar waar Mannens het meeste van verwacht, is de volgende stap: personalisatie. Met gebruik van bio-informatica en machine-learning moet het straks mogelijk zijn om per kind of volwassene te kunnen voorspellen, of een behandeling gaat aanslaan. ‘De computer vergelijkt 850.000 plekjes in het DNA met andere factoren, waaronder het succes van de therapie, en zoekt naar overeenkomsten. Daardoor kun je een voorspelling doen of iets gaat werken.’ De betrouwbaarheid ligt nu rond de 70 procent, maar naarmate er grotere – internationale – groepen onderzocht worden, zal de betrouwbaarheid hoger liggen. Maar er moet nog veel gebeuren, voor de patiënten hun genetisch materiaal kunnen komen inleveren voor een individuele test.

De samenwerking met pedagogen en psychiaters was interessant, vindt de hoogleraar. ‘Het is niet eenvoudig om vanuit het lab met hen te praten, want we spreken verschillende talen. Wij denken in moleculen, zij in mensen. Maar uiteindelijk is er een biologische reden dat er iets gebeurt bij kinderen met PTSS. Als we weten wat er met het DNA en het epigenoom gebeurt, kunnen we beter voorspellingen doen en de therapie daarop afstemmen.’

Het is zaak om onderscheid te maken tussen deze al aanwezige genetische eigenschappen en de epigenetische veranderingen als gevolg van trauma, die tijdelijk zijn, benadrukt Mannens. Omdat omgevingsfactoren epigenetische veranderingen veroorzaken, kun je die omgeving ook inzetten om veranderingen terug te draaien. Wat gebeurt er op epigenetisch niveau met kinderen die behandeld worden voor PTSS? Uit een behandelstudie bleek dat kinderen die goed reageerden op psychotherapie of EMDR – de meest gebruikte behandelvormen van PTSS – ook op epigenetisch niveau verbetering lieten zien. Een mooie opsteker voor behandelaars, omdat dit de effectiviteit van interventies kan helpen onderbouwen. Ook het effect van cognitieve therapie, yoga, meditatie of medicatie kan je op die manier meten. ‘Het leuke is dat je die chemische verandering van de buitenlaag van het DNA ook weer ongedaan kunt maken’, vat Mannens samen. ‘Dat kan zowel met medicatie als door cognitieve therapie.’

Omgevingsinvloeden

PTSS bij kinderen

Slaapproblemen als volwassene

Veerkracht en behandeling

Individuele voorspellingen

In de kliniek